●睡眠中的運動障礙-千萬別以為睡著後就沒事
施曉雅醫師

睡眠是人類大腦休息的時間。從幼兒時期到老年期，腦部重覆這種清醒/休息的工作。這種週期性活動包含了腦中各種神經傳導物質以及神經元放電量的改變與協調，這種精細的改變，如果出錯了，就會引起各種睡眠中的運動障礙。現在，就讓我們利用這小小空間來淺談各種睡眠中的運動障礙。

1. Restless Leg Syndrome(RLS；不寧腿症候群)/ Periodic Leg Movements (PLMs；睡眠中周期性肢體抽動症)：是最常見睡眠中運動障礙，盛行率在10~15%左右。而不寧腿症候群指的是一種腿部的異常感覺，通常在傍晚或夜間較為厲害，患者需靠著不停活動去減少這種不舒服感覺，讓旁人覺得患者有種坐立不安的印象，年齡越大，發生不寧腿症候群機率愈高，女性發生比率較男性多。七至九成不寧腿症候群的患者常合併有Periodic Leg Movements (PLMs；睡眠中周期性肢體抽動症)，所謂PLMs是指淺睡期發生的腿部重覆著動作，而導致病患影響睡眠的疾病，診斷是靠著睡眠多頻生理檢查圖(Polysomnographic)去紀錄各種睡眠生理改變。以上兩種病症，有些是有原因的如：腎衰竭、貧血、懷孕、藥物，我們稱為次發性RLS/PLMS。而原發性的原因仍然不清楚，只知道與鐵、左多巴胺的代謝有關。一但經診斷確立後，可靠著藥物去改善症狀，讓患者在晚上睡眠增加，白天生活品質得到改善。
2. REM Sleep Behavior Disorder（RBD；快速動眼期的行為異常）：這是一種睡眠暴力動作常伴隨有噩夢發生，一不小心就打到/踢到床邊人，甚至使枕邊人受傷。各種年齡層皆可能發生，但仍然以年齡較大之男性比較會罹病。引起RBD 的原因很多，但相信與各種神經退化疾病相關，所以在原發/次發性巴金森病人常發現有RBD的發生。RBD的診斷除了詳細的問診(包括：病患與共枕者)外，還有要搭配睡眠多頻生理檢查偵測儀(Polysomnography；PSG)的檢查，這樣可以與各種睡眠不自主運動疾患做區分。
3. Nocturnal Paroxysmal Dystonia (NPD；夜間陣發性肌張力不全)：是指在非快速動眼期（NREM）所發生的疾病，患者除了會突然有肢體僵直外，同時亦會發生短暫清醒或半夜行走的狀況，NPD目前認為比較係是一種額葉半夜癲癇。
4. Benign neonatal sleep myoclonus(BNSM；良性新生兒睡眠抽動)：顧名思義是指嬰兒在睡夢中發生肢體短暫的抽動，通常於出生數月後便消失，這是良性的。
5. Excessive Fragmentary myoclonus in NREM sleep(睡眠時的過度肌躍)：主要是在睡眠時段的非快速動眼時期（NREM）發生，臉部、手腳會有短暫快促、重複但不對稱的抽動發生。
6. Propriospinal myoclonus(軀幹脊髓肌躍症)：在躺下來或放鬆及想睡的情況下，病患會突然有一種肌收縮(肌躍症；myoclonus)的痛苦感，引起患者沒法順利入眠，導致失眠，這疾病在清醒時仍然可以發生，目前相信此種肌躍症是源發於脊髓。
7. Night Terrors(夜間驚恐)：大部份患者是小朋友，開始時大叫一聲，跟著是相當緊張的表現（包括心跳、冒汗等生理反應）。大人們無論用什麼方法安慰他們，也無補於事；在擾攘數分鐘後，就自動平靜下來。睡醒後，小孩子們也毫無印象。
8. Somniloquy(夢遊症)：大部份發生在孩童期，會從半夜睡眠中醒來走動，通常是良性的。成人有時也會發生，有時會有較複雜行為，需與RBD鑑別診斷。

結論：

●巴金森病手術治療之現況-(上)
  陳新源 李芝緯 林聖皇1
  佛教慈濟綜合醫院暨慈濟大學神經功能科 神經內科1
   
外科手術療法
早在1960年代，l-dopa發明以前，就有幾位外科醫師嚐試用立體定位手術(stereotactic surgery)來治療巴金森病，如1939年Meyer醫師的尾狀核切除術，1948年Spiegel及Wycis醫師的蒼白球燒灼術及1951年Hassler醫師的視丘燒灼術等，雖然都有成功的案例，但因影像定位之技術尚未成熟，併發症與失敗率偏高。因此，在l-dopa於1960年面世後，外科醫師就退居幕後。
1973年電腦斷層的面世。1980年代核磁共振攝影也開始應用到醫學界。神經影像學在過去的10年間突飛猛進，而立體定位儀不斷的改良與神經電生理在手術中的應用，使得現今巴金森病立體定位手術的誤差已縮小到1 mm。以外科手術為導向的治療與研究，正積極的發展中[11,12]。其中，尤其以深部腦刺激術(deep brain stimulation, DBS)至今已有17年之歷史(1987年開始)，仍維持有長期且顯著之療效。
  
 深部腦刺激術(Deep brain stimulation, DBS)
以持續高頻深層腦部電刺激來治療巴金森病，是相當有效的外科治療方法，由法國的Benabid醫師，首先發表於1987年至今已有17年之歷史。這期間，各國之醫師、學者不但證實了長期使用的效果，也因為它的可逆性(非破壞性)與微侵犯，使它成為目前手術治療之主流。主要的刺激部位有以下三處：
一、視丘中腹核(VIM)
1987年由Benabid醫師開始。主要用在治療顫抖(tremor)。對巴金森病的退化與其它症狀之改善並無幫忙。可進行雙側手術[31,32]。
二、蒼白球內側(Gpi)
這個部位是由Leksel醫師在1960年發現，Laitinen醫師於1992年重新評估並使用於燒灼術。此部位亦可進行雙側手術。對巴金森病的症狀及藥物引起的副作用如異動症亦相當有效。但l-dopa之藥量無法減少。
Volkmann醫師在2004年的報告中顯示，Gpi-DBS可以有STN-DBS同樣之療效，用在l-dopa用量較少，年齡較高之患者，可避免較多因電刺激引起之副作用。但因Gpi比STN大很多，耗電量很可觀，電池壽命可能只有STN-DBS之三分之一。
三、視丘下核(STN)
       這個部位是由Benabid醫師於1993年首先發表。不但可進行雙側手術，對所有巴金森病的症狀如：顫抖、僵硬、動作緩慢等及大量使用藥物後之副作用如肢體異動，亦有顯著的幫忙。而l-dopa的藥量也可減少約20%-50%。目前追蹤5年以上之長期療效亦得到證實[34-39]。
對於因蒼白球燒灼術或刺激術後效果不佳之患者，使用雙側視丘下核深部腦刺激術治療，亦能得到良好之療效[40-43]。雖然如此，STN-DBS伴隨之可能副作用與併發症亦不容忽視。其中包括與手術相關之腦內出血，傷口感染及刺激器之故障等；與電刺激相關之幻覺、妄想、躁症、發音變小與體重增加等。但經由嚴謹之臨床評估，篩選手術病患及穩定與成熟之手術技巧，應可將風險降至最低(表1)。
 
手術適應症
成功的手術，除了精確的儀器與技術外，若無正確的診斷，其結果必定不佳。有鑑於此，歐美之國際動作障礙學會分別在1992及1999年訂定手術相關之核心評估項目Core Assessment Program for Intracerebral Transplantation (CAPIT)及Core Assessment Program for Surgical Intervention Therapies in Parkinson Disease (CAPIT-PD)。這些建議(guideline)不但讓患者在術前得到該有的保障，也讓世界各地之學者有客觀比較之工具[52-54]。充份之術前評估應包括以下數點：
(一)整合性巴金森病評估量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS)其中分成五大類(1)智能、行為、情緒(2)日常生活能力(3)運動功能之檢查(4)治療之併發症及(5)其它併發症。共42項之評估內容。分數從0-199，分數愈高，病情愈重。此項檢查一般必需評估兩次，一次在患者覺得情況最壞時，或停藥至少12小時候(“關”現象)，另一次在患者服藥後感覺狀況最好時(“開”現象)。(二)修正後之Hoehn & Yahr分期法。(三)Schwab and England之日常生活功能指數。如80%-100%，則表示患者之日常生活可以完全自理。(四)動作速度功能之計時測驗。包括(1)手心、手背來回20次(2)手指－鼻子來回10次(30公分距離)(3)坐著－起立－行走7公尺來回－坐下。(五)l-dopa與apomorphine之急性藥物反應測試。令患者停藥12小時後，以UPDRS評估其無藥效時，“關”時之UPDRS及動作速度功能之分數。並在給予最佳藥量後，予每小時測其UPDRS，評估其藥效反應最好之時間為“開”時之UPDRS及動作速度功能之分數。並算其進步之百分比。進步大於30%之患者應有極佳之手術效果，小於20%之進步則不建議手術[55,56]。(六)UPDRS測試時之錄影記錄，以做為治療之依據。(七)智力之評估(Minimental stetus evaluation, MMSE)。滿分30分，診斷失智症之臨界值為24分，24分以下不建議手術。但此項評估與受評者之教育程度有正相關，應審慎解讀。(八)自律神經檢查。在多發性腦部退化合併巴金森氏症(MSA-P)之患者，早期就會有自律神經病變，如姿態性低血壓等。(九)影像檢查。以核磁共振(MRI)排除其它腦病變。正子造影18F-DOPA-PET或Tc99-1-TRODAT-1-SPECT來輔助臨床診斷。(十)憂鬱症自評量表。若患者有此傾向，則必須予會診專科醫師進一步評估。(十一)步態分析。(十二)語音分析。

表1. 深部腦刺激術之比較

此篇文章出自慈濟醫學2005；17(Suppl 3)：37-49

巴金森氏病的危險因子
巴金森氏病是常見的神經退化疾病，好發於五六十歲以上的族群，發生率約為每年每十萬人有十三個新診斷病例，除了手抖、肢體僵硬、步態不穩以及動作變得緩慢外，現在我們發現許多非動作方面的退化，也是巴金森氏病的病理過程，諸如憂鬱症狀、失眠、便秘和智力減退。自從左多巴藥物問世，陸陸續續也有新的藥物甚至外科手術出現，讓巴金森氏病患有更多治療上的選擇。從動物實驗和病理解剖的證據，我們也一步步地掌握人類動作控制的神經科學機轉。但是直到今天，巴金森氏病的病因依然是個謎，除了極少數由於遺傳基因的突變，或者罕見神經毒物的破壞，沒有人知道巴金森氏病的成因。
醫學發展的歷史上，流行病學是一個藉由統計方法和研究邏輯幫助我們尋找病因的利器，許多感染疾病都是藉由流行病學調查而找到病原。巴金森氏病的病因雖然不明，但是藉由流行病學調查，我們也由一無所知，一點一滴累積到現在，已能掌握幾個說服力強的證據，說明相關的危險因子。
年齡是目前所知最重要的危險因子，年齡越大，發生巴金森氏病的機會越大。年輕型巴金森氏病的定義是四十歲以下發病，並不常見，而且和遺傳基因的關係比較大。巴金森氏病發生於男性的機會是否要比女性來的大，這個說法過去曾有一些爭議，不過近年來幾個大型而完整的研究是傾向男性的相對危險性較高。家族遺傳的機會怎麼樣呢？一般來說有巴金森氏病的家族史，是比其他人要多機會得病，但是代代遺傳的穿透效應不大，甚至有許多遺傳的病案，巴金森症狀不明顯，或者根本追不到家族史。種族方面的比較，白人與西班牙裔比起黑人或亞裔要有稍高的發生率。
年齡、性別、種族或是家族史，是無法改變的危險因子，我們更在意的，是可以預防的因子，那麼有哪些可以改變的環境因素或生活習慣也會增加罹患巴金森氏病的危險呢？1982年在舊金山灣區，藍斯頓醫師發現一群吸食毒品的年輕人，接二連三出現僵硬和手抖等典型巴金森氏病的症狀，經過一連串的調查發現，這些年輕人吸食了不純的毒品，其中成分MPTP正是導致巴金森氏症狀的元兇，這個發現開啟了巴金森氏病的神經毒物學，往後的動物模型也奠基於此。除了這種少見的毒物外，目前所知農夫這個職業或者居住在鄉村和巴金森氏病有正相關性，主要是與長期暴露在農藥、殺蟲劑等環境造成的影響，流行病學的證據已經獲得多次檢驗，這些毒物的化學結構分析起來，竟與MPTP有許多相似之處，所以未來在農藥的使用上需要專業的規範，以保障這些農民的健康，美國國家衛生研究院的環境醫學組正推動幾項大型的農藥檢視計畫，找出幾個最有可能造成神經破壞的農藥，就禁用與否或是使用管理上，提出專家意見。其他的重金屬也有零星的報告，比如焊接工會接觸的鐵、錳、銅、鉛、鋁、鋅、水銀。
抽煙的習慣與巴金森氏病也有關係，很有意思的是，抽煙的人得到巴金森氏病的機會比較低。這個反相關幾經證實，但是得了病以後抽煙可以治療嗎，這個說法還沒有結論，倒是有篇研究觀察在巴金森病人中，抽煙與否與其往後生存時間的關係，結果是不分軒輊的，我們曉得如果是在一般族群中，抽煙會大量降低其往後的生存時間，所以是不是抽煙對巴金森氏病患有神經保護作用，仍需要更直接的證據。動物實驗的研究指向尼古丁的刺激，能夠激發多巴胺這種傳導物質的釋出，為這個立論背書，只是煙的成分不只是尼古丁。
也有一派人認為，是誘發煙癮的生理因素導致有神經保護的作用，而不是抽煙本身，尤其咖啡因與巴金森氏病的關係亦是如此，含有咖啡因的咖啡飲用，可以降低巴金森氏病的發生率。所以這些學者轉向研究飲酒這個常見成癮的問題，截至目前的資料看來，酒精的飲用並沒有帶來好處，或者降低發生巴金森氏病的機會。這麼說來，從公共衛生的角度來說，也不恰當推廣這些習慣作為預防巴金森氏病的手段。
飲食有沒有要注意的呢？由動物研究發現，氧化反應所釋放出的自由基，也是造成神經退化加速原因之一，所以不少以抗氧化作為主張的維他命，像是維他命E、C，成了老年保養的最愛，目前除了幾個病例對照研究指出高劑量的維他命E有預防巴金森氏病的效果外，這些維他命沒有顯示任何相關性。乳製品的使用增加罹患巴金森氏病的危險，而不飽和脂肪酸則是起了保護作用，只是這兩者和巴金森氏病的相關程度沒有像抽煙這麼明顯。至於油脂類食物或者總體熱量攝取與巴金森氏病的關係就更顯單薄。
神經細胞的老化或死亡除了毒物直接攻擊，破壞細胞粒腺體，和以上提到的自由基反應之外，大家也越來越關心發炎反應，許多老人家因為關節炎或是背痛而有使用非類固醇的抗發炎藥物，結果顯示這些藥物使用會降低巴金森氏病的發生。但是考量到這些藥物與腸胃潰瘍和腎臟衰竭有關，所以作為預防性使用，單只是為了巴金森氏病這個原因，並不建議。
女性賀爾蒙一直是個爭議的話題，前些時日就因為乳癌的發生率增加，而提出了一些女性賀爾蒙補充的準則。事實上，當我們發現男性的巴金森氏病機會較大時，女性賀爾蒙就給研究者許多啟發，調查顯示，這些已經患有巴金森氏病的停經女性，女性賀爾蒙可以使動作障礙有所進步，只是大型的、前瞻性的研究還在進行，需要時間來驗證。
另一個有趣的發現是，巴金森氏病的病人，比較不容易得到癌症。這個統計上的相關，有人會質疑，會不會是抽煙的因素，抽煙的人比較不得巴金森氏病，所以不抽煙相對是危險族群，抽煙又與一堆癌症有關，所以才會有這樣的結果。但是研究者將與抽煙有關的癌症排除掉以後，這個現象依然存在，究竟其中是什麼機轉扮演這個角色，目前不得而知。
從這些研究，我們發現巴金森氏病的神經流行病學，不僅讓病人有更開闊的視野去面對可能的環境影響，也讓照顧患者的醫生能抽絲剝繭，從人群的觀點思考疾病。疾病調查需要有好的實驗設計，對於慢性神經退化疾病更是如此，我們期待台灣也能建立屬於自己的巴金森氏病資料庫，找出台灣特有的環境因子或遺傳體質，把潛藏病因找出來。

●巴金森氏症的治療新知
第11屆世界運動障礙大會在今年六月初於土耳其伊斯坦堡舉行。在此節錄會中對於巴金森氏症的治療新知與大家分享。
藥物治療的部份，自從1967年開始，左多巴 (Levodopa) 類藥物已經成功的改善巴金森氏症患者的動作障礙(顫抖,僵硬,動作緩慢等)，但是根據統計也不可避免的在平均服用 5~10 年以後會開始產生藥物的副作用(異動症,藥效衰退)。因此現有的多巴胺促進劑 (如： Parmipexole (Mirapex)、Ropinirole (Requip))於早期巴金森患者或是與左多巴併用的巴金森患者都認為能延緩因左多巴藥物產生的副作用，也由於許多研究顯示藥物的副作用與多次服用造成血液中的多巴胺濃度的起伏有關，因此目前有僅需一天服用一次的新藥已研發出來，正進入大規模的臨床試驗來證明其安全， 與有效與會學者較注意的是Rotigotine貼片， 這是將藥物附著在特殊貼片上，可以在一天中持續的讓身體接受多巴胺促進劑，目前除了貼片處會有一部分的皮膚反應副作用需克服外，除藥物效果與目前的口服劑型相同外，接受貼片的病患對藥物接受度也較高。
外科治療部分，目前世界各國對於藉由置入晶片於視丘下核， 以改善病患長期服用藥物所產生的運動障礙已經有高度的共識。去年中於新英格蘭醫學期刊已刊出一篇大規模的研究,在最嚴謹的醫學證據下已證實接受晶片手術患者的生活品質是較單純藥物控制的患者好。雖然手術的優點已無庸置疑， 但是手術仍有少部分可能的副作用。 目前認為藉由有經驗的醫療團隊將晶片精確的植入僅 5*7*9mm3 大小的視丘下核仍是最好能改善病患的運動障礙與避免可能的副作用最好的方法.即使如此，晶片植入手術對於軀幹平衡不穩與智力已產生退化的患者的改善仍有限制。

巴金森氏症病人常見問題：
1.我應該辭掉工作嗎？
這個答案是取決於您的工作是需要使用多少的運動能力，運動障礙的問題確實會影響某些工作。另外要考慮的是這個工作對您有多重要。只要你可以繼續勝任你的工作，此時就不需要離開工作崗位。如果無法勝任工作，可以考慮選擇工作性質(如外勤調內勤)不同的工作。如果狀況許可，當然可以考慮退休變更人生規劃。
2.我應該要運動嗎？
答案是無庸置疑的，當然要運動。低耗氧的運動是有益健康的，如，走路、游泳、瑜珈、園藝、踩腳踏車及輕量級的舉重，都是很好的選擇。如果想要參與跑步、騎單車或其他是需要良好平衡感的活動，必須要定期返診評估病況。有足夠的運動量並避免受傷是最理想的。
 3.我該如何選擇食物？
食物選擇必需要含有足量的纖維質，才是一份健康的餐點。巴金森病會使得胃腸活動減慢，纖維質可促進它的蠕動改善便秘。有些晚期病患會發現高蛋白質的食物會影響“左多巴”的效果，所以必須在飯前服用左多巴的藥物，才會有固定的藥效。
4.我可以繼續抽菸、喝酒、喝咖啡嗎？
抽煙喝酒，應該要停止。喝咖啡可能會使顫抖惡化，也可能會影響夜眠，導致白天的精神狀況不佳。所以如果這已對你造成問題，就必須減少咖啡的量。酒精易導致你的意識混亂、低血壓及平衡感變差‧這些若是你的問題，就應該戒酒。
5.是否有藥物可以減緩疾病的進展？
雖然有許多臨床試驗正在進行，但沒有明確的藥物可以減緩疾病的進展。基於某一項研究，有些病患會在日常生活的飲食中補充大量的輔助酵素-Q10，其實對於疾病也僅有非常小的作用。而且據估計必須補充1200mg/天，這樣高劑量的Q10長期服用下來，金錢負擔也是另一項考慮因素。
6.我可以外出旅遊嗎？
當然可以去旅行，只要你留下隨時可聯絡的行動電話號碼。你可能要準備輪椅，以避免須走較遠的路，如、機場、美術館或其他目的。並確定有帶到足夠的藥物，以便在路上可隨時補充在隨身的藥盒裏。
7.我可以開車嗎？
一部份的巴金森患者能夠安全的駕車。不論如何，巴金森患者的反應較慢，在駕駛上的確會引其許多困難。在駕車前最好做一個審慎的評估。左多巴及多巴胺促效劑，可能會使你昏昏欲睡，或發生突然倒在方向盤上睡著了，雖然這並不常見，但有可能發生，故在你感到有睡意時，即使只有片刻，也必須立即將車駛向路旁休息。
 8.我何時應該要手術？
手術的選擇是取決藥物已無法提供最好的效果或你已經無法忍受藥物的副作用。選擇手術前，會先請專科醫師評估是否合適手術。手術可改善你的症狀的程度，就和服用左多巴的最大治療效果一致，但是可以24小時一直維持這種狀態。另外，手術也可以降低你的服用藥量及減少藥物